765.隐蔽、狡猾、善变（1 / 2）

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放疗rt是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的iiia 和 iiib 期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。

临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由ole 在 1953 年首次报道。rt促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调hc i 类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素il-1、细胞间粘附分子 1 ica1和血管细胞粘附分子1 vca1，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，rt上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子-αtnf-α、il-6、il-10 和转化生长因子-βtgf-β。rt 促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞ta、调节性t treg细胞和髓源性抑制细胞dsc。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1 pd-1pd-l1、细胞毒性 t 淋巴细胞相关蛋白4 、t 细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3 ti3，和淋巴细胞激活基因3 g3。

为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在 pacific 研究中，标准放化疗后加入durvaab可延长iii 期 nsclc 患者的无进展生存期和总生存期。pacific 研究的巨大成功不仅改变了iii 期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与rt 结合的极大兴趣。

dscs的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。rt 对 dscs 的确切影响是复杂的。大分割照射20 gy抑制 dscs 的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进 dscs 募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现dscs 水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致dsc 数量持续增加。蔡等人首次报道 dscs的 pd-l1 表达被辐照上调。然而，关于dscs 的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造te 方面知之甚少。

dscs是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，dscs又可分为多形核dscspn-dscs，又称粒细胞型dscs和单核型dscs-dscs。

免疫抑制活性是dscs的关键标志。dscs的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶os、精氨酸酶1arg1和吲哚胺2，3-双加氧酶ido的表达，以及一氧化氮no和活性氧ros的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为pn-dscs和-dscs通过不同的机制调控te。此外，pd-l1的上调也被认为是辐射招募dscs的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的dscs对te的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。

磷酸二酯酶-5pde5抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷cgp的水解。最新数据表明，pde5 抑制剂能够通过抑制荷瘤tb小鼠和患者dsc 中os 和 arg1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，pde5 抑制剂如何影响dsc 的亚群以及rt 和 pde5 抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。

我们最近的研究表明，消除招募的dsc 会延迟放疗后路易斯肺癌llc的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进pn-dsc 的增殖及其随后向te 的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。arg1的上调和激活是照射后pn-dscs介导的t细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制 arg1 过表达和 pn-dsc 募集消除了辐射衍生的免疫抑制。

在tb 小鼠和癌症患者中，dscs随着肿瘤的生长而扩增。dscs 的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源llc 模型中dsc 的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及llc 小鼠中不同时间点的总体dsc 及其亚群。

如图1c所示，肿瘤组织中总dscs的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10（584±122）上升到第四周超过20（2171± 322）（p

为了更好地了解dscs 的全身分布，我们还研究了dscs 在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种llc细胞一周后，tb小鼠外周血中的dsc百分比是无瘤小鼠的两倍2733±462vs 1248±093， p

pd-l1 是肿瘤细胞、dscs、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定tb 小鼠dscs 的 pd-l1 表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了dscs 的 pd-l1 表达。结果表明，te中dscs上pd-l1的平均荧光强度（fi）从在 llc 细胞接种后的第一周3868± 1009 逐渐增加到第四周的1，0680 ±1218 （ p

在脾脏和骨髓中，随着肿瘤的发展，dscs的比例也显著增加，其模式与肿瘤组织和外周血中的dscs相同。此外，我们在tb小鼠中观察到明显的脾肿大，这与我们观察到的dscs在脾内聚集一致。